从循证医学角度看药物洗脱支架的临床试验

发布者:admin 发布时间:2019-10-31 06:27 浏览次数:

  自2002年应用于临床以来,药物洗脱支架(Drug Eluting Stent,DES)已经逐渐成为多种冠脉病变的一线治疗选择。同其它任何一种治疗方法一样,医生在选择DES时应当遵循循证医学的原则。

  循证医学的概念包括三个方面:1.好的临床研究证据;2.医学专家的经验;3.病人自己的选择。首先,什么是好的临床研究呢?目前,对提供证据的临床研究的基本要求是大规模的随机(Randomized)、对照(Controlled)的临床试验,即RCT。具体来说,在评价一个临床试验时,应注意这个临床研究的几个方面,即主要研究终点(Primary endpoint)与变量(Variance)、研究对象(Study Population)的界定、样本量的大小(Sample size)、前瞻性(Prospective)、随机(Randomization)、盲态(Blindness)及效力(Power)。按照提供证据的临床研究的不同,2005年欧洲心脏病学会PCI指南将推荐级别分为两类:I级推荐指对治疗有益、有用、有效的证据和/或总的一致的意见;II类推荐指对治疗的有效性和有用性有冲突的证据和/或有分歧的意见;II类推荐又分为IIa:证据/意见的分量倾向于有用、有效;IIb:有效性的证据或意见还没有充分建立。同时,在每一种推荐中,又根据提供证据的临床研究分为三类证据:A类证据:源自多个随机对照、具有效力的、合适的时间得到的临床试验的主要终点数据;B类证据:源自单个随机试验、具有效力、合适的时间得到的临床试验的主要终点数据;C类证据:根据专家或小型临床试验的一致意见、回顾性研究及注册研究。这样,根据推荐级别及证据,ESC共界定了九个推荐水平:即IA、IB、IC、IIaA、IIaB、IIaC、IIbA、IIbB及IIbC。

  2005年ESC介入治疗指南,进一步强调了临床终点及研究效力的重要性。我们知道,在有关介入治疗的临床研究中,研究终点主要分为两类,即临床终点(如血运重建)和替代终点(如晚期管腔丢失)。对病人而言,临床终点要比影像学的参数重要得多,病人复诊是因为复发胸痛而不会因为“晚期管腔丢失”。在DELIVER-I研究中已经证实,明显的替代终点的改善不一定带来明显的临床获益。另外,一个临床研究的power是根据主要研究终点而定的,因此,如果一个临床研究终点是次要研究终点,研究效力往往不够,因此,病人是否会从治疗中获益仍不明确。P值是指一个临床研究达到主要终点的偶然性大小,而效力是指重复进行该研究获得同样结果的可能性,因此,在一个研究得到主要终点P0.05时,一定要同时注意该研究是否入选了足够的样本量、随访了足够长的时间并具有足够的效力(80%)。据此,Silber提出了量化评估介入治疗临床试验的评估体系(见表1)。

  可以看出,在用于评估介入临床研究的8个参数中,主要研究终点是否为临床终点非常重要,为3分,而其它参数各占1分。目前,已公布的DES随机对照临床试验很多,包括Cypher支架的60项研究、Paclitaxel支架的8项研究、Everolimus的3项研究、Biolimus A9的1项研究以及ABT 578的3项研究。这些研究主要评价了DES与其他治疗方法如金属裸支架、冠脉搭桥术、血管内放射治疗等相比,在安全性及有效性方面的作用。这些研究的主要研究终点可以分为安全性终点:如MACE、血栓的发生率及死亡率;有效性终点:如造影再狭窄率、晚期管腔丢失、TLR、TVF及MACE;安全兼有效性终点:MACE。总的来说,已有的随机对照临床试验结果显示,DES与金属裸支架相比,在有效性终点如TLR、TVR、TVF方面具有明显的优势。如评价雷帕霉素洗脱支架(Cypher)与金属裸支架相比在降低TVF优势的SIRIUS研究中采用的主要终点为临床终点,且其它主要用于Silber评估体系的主要参数均满足得分要求,因此,该研究的Silber评分为10分;也因为该研究出色的设计与结果,使得FDA批准该支架上市。另外,用于评价Cypher与金属裸支架相比在急性ST段抬高心肌梗塞病人中降低TVR优势的TYPHOON研究,也仅仅因为非双盲而得到Silber评分9分。而对于安全性特别是长期安全性而言,如晚期血栓发生等,尚需更多的临床研究结果。

  目前对于DES而言,大家更为关心的问题是,在不同的DES之间,有效性/安全性有无差别。用于评价不同DES有效性、安全性的研究可以分为直接比较研究和间接比较研究。所谓直接比较研究即头对头(Head to Head)研究,又可分为优效性研究和等效/ 非劣效性研究;间接比较包括随机临床试验的亚组分析比较和注册临床研究的比较。Cypher与Taxus头对头比较的四个主要研究为TAXi、SIRTAX、REALITY和ISAR-Diabetes。TAXi研究的主要缺陷为未设定主要研究终点;SIRTAX为单中心研究;REALITY主要研究终点为造影再狭窄是替代终点;而ISAR-Diabetes为单中心研究,且主要研究终点为替代终点。可以看出,这些研究均不符合ESC介入指南对临床研究的严格要求。这些研究提示,Cypher支架在降低晚期管腔丢失方面优于Taxus。有研究显示,晚期管腔丢失与靶病变血运重建密切相关,但这种替代终点是否会带来临床的获益尚需更严格设计的临床研究结果。另外,对于DES而言,优效性的头对头研究很难得到阳性结果,因此,目前很多研究采用等效或非劣效性研究。比较Cypher支架与Endeavor支架对于节段内晚期管腔丢失的影响的Endeavor III研究即是一个非劣效性研究。该研究事先设定一个非劣效性临界值为0.20mm,而实际观察到的差别为0.21mm,研究结果没有达到终点。

  除了上述严格设计的随机对照临床研究外,注册临床试验也为指南的制定提供了宝贵的经验和参考价值。注册研究终点不需特意设定、通常无对照组、多为开放、非盲态、没有样本量研究效力的特殊要求。它的优点为病人随访率高,能够反映“真实世界”,在评价安全性方面具有重要的意义。

  总之,临床研究为指南的制定、为规范临床实践提供了宝贵的证据。而医生应该具有对证据本身足够的认识能力,以选择最好的治疗方法提供给病人,让病人最大程度地获益。


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